Эпигенетика старения

12.05.2020г.

фото
Недавние исследования показывают – в процессе старения важную роль играют изменения метилирования ДНК, организации хроматина и посттрансляционные модификации гистонов. Метилирование ДНК – присоединение метильной группы к цитозину в молекуле ДНК, что меняет свойства ДНК, но не меняет сами последовательности генов. Хроматин – комплекс ДНК и белков в клетках, который может принимать разные формы – сжатую и свободную. Гистоны – белки, на которые «наматывается» ДНК. Модификации гистонов, а именно из метилирование и ацетилирование, влияет на сжатость хроматина, делая его менее (при метилировании) или более (при ацетилировании) доступным для белков, которые запускают экспрессию гена, что приводит к синтезу других белков. У старых людей эти «доступные» для экспрессии гены отличаются от молодых.
Статус и уровень метилирования ДНК используется для оценки хронолгического возраста различных тканей – крови, почек, печени. Этот статус называют «эпигенетическими часами». Факторы окружающей среды сильно влияют на уровень метилирования ДНК. Было показано, что занятия спортом замедляют приобретение маркеров старости ДНК.
Сложность изучения старения заключается в том, что разные клетки и ткани нашего организма демонстрируют разные паттерны, или пути, старения. Например, клетки мозга стареют иначе, нежели клетки кишечника. Однако, с возрастом в большинстве клеток меняются количество и тип меток на гистонах, а также происходит потеря сжатый формы хроматина – гетерохроматина

Тем не менее, довольно сложно разобраться в причинно-следственных связях между эпигенетическими изменениями и старением. Однако сейчас мы можем с уверенностью говорить, что такие связи есть. Во-первых, гетерогенные изменения, происходящие с эпигеномом во время старения, меняют экспрессию генов, вследствие этого появляется вариативность в клетках одного и того же типа, например, в сердце, поджелудочной и так далее. Во-вторых, накопленные за жизнь организма эпигенетические изменения могут передаваться его потомкам и влиять на процессы старения уже у них.
Известно, что цитокинные ответы и ответы иммунных клеток зависят от ненаследуемых факторов. Более того, у взрослых однояйцевых близнецов наблюдается большая вариативность (или гетерогенность) эпигенома в сравнении с молодыми близнецами, что указывает, что эти изменения копятся в течение жизни.

Метаболизм и эпигенетика неразрывно связаны, оказывая совместное влияние на процессы старения. Доступность ключевых питательных веществ – глюкозы, жирных кислот, аминокислот – напрямую влияет на продолжительность жизни организма. Баланс аминокислот и жирных кислот напрямую связан с возрастом и может быть использован как индикатор здоровья организма. Об этом говорят в том числе метаболомные исследования с использованием масс-спектрометрии. Например, повышенная экспрессия генов, включенных в окисление жирных кислот повышает продолжительность жизни мух D. Melanogaster. Эти данные представляют особый интерес в свете последних исследований о влиянии нагрузки на состав жидкостей организма человека. Так, недавний обзор показал, что после нагрузки концентрация почти всех жирных кислот в крови повышается (читайте наш подробный обзор –  http://cstsk.ru/science/news/index.php?ELEMENT_ID=2364). Возможно, это один из механизмов, с помощью которого нагрузка положительно влияет на продолжительность жизни человека. Мы повторим таблицу с данными из той статьи здесь.

Рисунок – изменения концентрации свободных жирных кислот в ответ на нагрузку. На графике показаны 37 жирных кислот, чья концентрация значительно изменилась по данным 16 экспериментов (все с аэробной нагрузкой). 1 символ = 1 эксперименту. Вертикальная линия – концентрация метаболитов в покое.

Важным направление исследований является изучение влияния ограничения потребления калорий на старение, особенно прерывистого ограничения. В спортивной литературе всё чаще появляются данные о пользе периодизированного подхода в питании, для ознакомления предлагаем статью известного тренера Иньиго Мухики - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29848161. Считается, что временные ограничения в потреблении калорий является эффективным неинвазивным методом управления метаболизмом для улучшения здоровья и продолжительности жизни. Два пилотных исследования на людях уже показали эффективность такого метода – у людей снижался уровень биомаркеров старения. Интересно и то, что кратковременное голодание стимулирует нейрогенез в гиппокампе и улучшает когнитивные показатели.



В чём же механизм положительного эффекта кратковременных ограничений потребления пищи? Во-первых, такие ограничения защищают от возрастных изменений в метилировании ДНК. Во-вторых, экспрессия и ферментативная активность белков сиртуинов (SIRT1-SIRT7) повышается в результате голодания. Разные виды сиртуинов были одними из первых белков, чью активность смогли связать со старением. Недостаток белка SIRT6 ведёт к уменьшению продолжительности жизни у мышек и очень короткой жизни у приматов, которые являются эволюционно близкими родственниками людей. Напротив, повышение синтеза SIRT6, вызываемое голоданием, замедляло старение. Приём активаторов сиртуина, например, SRT1720, улучшало здоровье мышей с ожирением и продолжительность жизни. Голодание увеличивает продолжительность жизни, стимулируя синтез SIRT1, а также начинает перераспределение SIRT1 на хроматине, снижая количество SIRT1 на генах, отвечающих на питание, а также увеличивая экспрессию HES1, который стимулирует нейрогенез у взрослых. У мышей, которые имеют недостаток SIRT1 в мозге, наблюдаются возрастные изменения циркадных ритмов, которые не наблюдаются у мышей с достаточным уровнем SIRT1. В-третьих, голодание регулирует продолжительность жизни посредством сплайсинга РНК, подавляя первый комплекс mTOR и регулируя первый фактор сплайсинга (SFA1).

В методе гетерохронического парабиоза, кровяная система молодого и взрослого животного соединяются хирургическим образом, что облегчает обмен иммунными клетками и секреторными факторами. Гетерохронический парабиоз может нивелировать некоторые признаки старения, включая изменения иммунного ответа и наступление истощения стволовых клеток.
Независимые исследования в разных лабораториях подтверждают, что этот способ эффективен для омоложения возрастных мышей, а также сглаживания проявления симптомов возрастных болезней разных органов, включая, сердце, желудок, а также мышечной и соединительной ткани.
Тем не менее, механизмы эффективности парабиоза не ясны, но полагается, что фактор роста фибробластов (FGF21) несёт большую роль. Известно также, что после парабиоза уровень TET2 в гиппокампе старого организма возвращается на уровень молодого. Кровь молодых организмов восстанавливает стволовые клетки и обновляет молекулярные показатели взрослых клеток, что говорит о том, что этот метод снижает эпигенетические проявления старения.

Лекарства, предотвращающие старение. Геропротективные соединения (geroprotective), например, метформин и рапамицин, показали эффективность в предотвращении старения. В недавнем пилотном исследовании было показано, что метформин (обычно его применяют при сахарном диабете) не только замедляет старение, но буквально поворачивает его вспять (подробнее читайте по ссылке - https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w). Аспирин также показал свою эффективность в борьбе со старением. Метаболит аспирина салицилат конкурентно ингибирует HAT p300 и запускает митофагию, процесс селективного удаления митохондрий из клеток процессом аутофагии. В случае со всеми этими соединениями учёным ясно, что все они так или иначе влияют на эпигенетическую сеть наших клеток.

Важно подчеркнуть особую роль митохондрий в процессе старения. Дисфункция митохондрий, изучению которых спортивные учёные и врачи уделяют пристальное внимание, является одним из основных маркеров старения, а в процессе эпигенетического омоложения именно митохондрии являются мишенями омолаживающих факторов.
Нефункциональные митохондрии накапливаются в старых клетках.

Кратковременное голодание восстанавливает митохондрии. Восстановление также наблюдается после гетерохронического парабиоза, приёма некоторых лекарств и перепрограммирования клеток. Голодание повышает биогенез митохондрий в мышцах и белом жире. А, например, приём мышами ресвератрола повышает число митохондрий в мышцах, улучшает физическую активность, а также увеличивает продолжительность жизни (однако, некоторые исследования показывают, что ресвератрол может негативно влиять на здоровье). Клеточное перепрограммирование омолаживает митохондрии до уровня, наблюдаемого в эмбриональных стволовых клетках. Гетерохронический парабиоз снижает набухание митохондрий и вакуолизацию в мышцах пожилых мышей.

ависимые от митохондрий механизмы увеличения продолжительности жизни включают ослабление окислительного фосфорилирования, а также управление ответом на несвернутые митохондриальные белки (mitochondrial unfolded protein response), то есть реакцией на белки, которые не находятся в своей нормальной сложившейся структуре.
Митохондрия регулируют продолжительность жизни путём обеспечения субстратов для эпигенетических модификаций, происходящих в ядре, являясь главным местом метаболизма, регуляции эпигенетики и старения. Метаболиты цикла Кребса, чья концентрация повышается после нагрузки, служат кофакторами и субстратами для различных эпигенетических ферментов.  Можно выделить ацетил-КоА, который используется для ацетилирования ДНК, что делает участки ДНК более доступными для транскрипции, а также S-аденозилметионин, который участвует в метилировании, что делает участки ДНК менее доступными для транскрипции. Другой метаболит цикла Кребса – α-кетоглюторат участвует в деметилировании ДНК и гистонов, то есть в снятии метки метилирования. Все эти регуляции могут повышать продолжительность жизни.

Активные формы кислорода (АФК), генерируемые при окислительном фосфорилировании в митохондриях, также влияют на эпигенетические сигналы. АФК-регулируемые эпигенетические изменения могут влиять на экспрессию генов, регулирующих энергетических метаболизм, что, в свою очередь, регулирует старение и продолжительность жизни.
Эти данные наглядно показывают важность взаимодействия ядра и митохондрий. Факторы среды влияют на эпигеном, который регулирует функции митохондрий, а митохондриальные метаболиты очень важны для эпигенетических ферментов.

Литература:

Zhang, W., Qu, J., Liu, G. et al. The ageing epigenome and its rejuvenation. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 137–150 (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0204-5
Geng, L. et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell 10, 417–435 (2018).
Gil, J. & Withers, D. J. Out with the old. Nature 530, 164 (2016).
Labbadia, J. et al. Mitochondrial stress restores the heat shock response and prevents proteostasis collapse during aging. Cell Rep. 21, 1481–1494 (2017).
#Наука

Общероссийская акция «Сообщи, где торгуют смертью»

Противодействие наркотикам

Подробнее

Доступ к информационным ресурсам города Москвы

Официальный сайт Мэра Москвы

Подробнее

Помощь родителям в выборе вида спорта для детей

Комплексное тестирование

Подробнее

Проект Мэра Москвы для активных москвичей старшего поколения

Московское долголетие онлайн

Подробнее